中国病理生理学会心血管专业委员会杨黄恬/高崚团队

发现人多能干细胞源心外膜细胞促进梗死心肌修复的作用和炎症调控机制

      7月28日，中国病理生理学会心血管专业委员会委员、中国科学院上海营养与健康研究所杨黄恬团队与同济大学附属东方医院合作者高崚团队在国际学术期刊Advanced Science在线发表了题为 “hESC-Derived Epicardial Cells Promote Repair of Infarcted Hearts in Mouse and Swine” 的研究论文。杨黄恬研究员和高崚研究员为该论文通讯作者，杨黄恬团队研究生罗小玲和江芸为该论文共同第一作者。该研究发现小鼠和猪心肌梗死（心梗）后移植人多能干细胞（hPSCs）源心外膜细胞（hEPs）可改善心梗后心功能、抑制疤痕形成，并发现hEPs通过抑制干扰素IFN-b介导的炎症反应，进而促进梗死心肌修复的旁分泌机制。

      心梗导致不可逆的心肌细胞死亡，丢失的心肌细胞逐渐被纤维疤痕替代，继而导致心脏功能适应不良甚至心力衰竭，严重威胁患者健康和生命。同时，心梗导致其它非心肌细胞的死亡和心肌组织破坏；而急性心梗后的过度炎症反应又加重了心肌损伤。因此，发现适度调控急性心梗后炎症微环境、激活心脏内源修复机制和方法对发展促进梗死心肌修复的策略具有重要意义。心外膜是心脏表面的上皮细胞层，其在心脏发育过程中通过上皮间质转化参与冠状动脉形成并调控心肌细胞增殖。心脏分离的心外膜来源细胞移植具有促进小鼠心梗后心肌修复的作用，但机制远未阐明。hEPs作为支持细胞与hPSCs源心肌细胞（hCMs）共移植促进hCMs肌丝结构成熟和驻留，但尚不清楚hEPs是否具有促进梗死心肌修复的作用。

      研究人员利用小鼠和猪心梗模型，结合多种研究方法发现心梗急性期移植hEPs促进小鼠心功能恢复、抑制疤痕形成，这些作用伴随着单核/巨噬细胞浸润减少、修复型巨噬细胞增多，并促进心肌细胞存活、血管和淋巴管新生。机制分析发现hEPs移植显著抑制心肌炎症反应，尤其下调I型干扰素（IFN-I）信号；IFN-I受体激动剂RO8191削弱hEPs抑制炎症反应、促进修复型巨噬细胞极化和心肌修复的作用；质谱筛选和多方验证发现hEPs分泌内凝集蛋白（ITLN1），其与IFN-β结合，模拟hEPs抑制IFN-I诱导的炎症反应和促进修复型巨噬细胞极化的作用；而心梗后移植ITLN1敲低的hEPs则取消hEPs炎症调控、下调IFN-I信号和心肌修复作用。进一步，在更接近临床的猪缺血/再灌注心梗模型证明移植hEPs可抑制炎症反应、促进猪梗死心肌修复，且未观察到器官毒性。综上，hEPs移植促进小鼠和猪梗死心肌修复，其主要机制之一是hEPs分泌的蛋白与IFN-β相互作用，进而抑制IFN-I途径介导的炎症反应、促进修复型巨噬细胞极化、心肌细胞存活、血管和淋巴管新生。该研究揭示了hEPs及其分泌的蛋白因子心肌修复作用和调控新机制、抑制IFN-I途径在调控炎症反应和心肌修复中的重要作用，以及分泌蛋白调控IFN-β的新模式，并提示hEPs及细胞产物有可能成为心梗后心肌修复的新型细胞和蛋白因子。 

      该工作得到科技部国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金和上海高校高峰学科(第四类)基金的资助，获得中科院上海营养与健康研究所所级中心公共技术平台和上海市东方医院医学影像科戴工华老师的支持。

hPSCs源心外膜细胞调控炎症反应促进心梗后心肌修复的模式图

      原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202300470

（中国病理生理学会心血管专业委员会 供稿）