中国病理生理学会免疫专业委员会副主任委员陈兰芬教授团队

在国际顶级期刊Cell上揭示糖原累积与相分离驱动肝癌起始的重要机制

      葡萄糖是快速增殖的癌细胞消耗最多的营养素之一，葡萄糖代谢在支持肿瘤生长方面具有复杂而重要的作用。一旦葡萄糖被输送到细胞中，它就会被迅速磷酸化为六磷酸葡萄糖 (G6P)。G6P是包括糖生成和糖酵解在内的多种代谢途径中的重要前体代谢物。人们普遍认为，即使在常氧条件下，癌细胞也会将其代谢重新连接到 G6P 发酵成乳酸，这被称为 Warburg 效应或有氧糖酵解。然而细胞的恶性转化通常是由遗传、生化甚至代谢改变的积累引起的。哪些代谢模式对于那些相对正常且增殖较少的突变细胞（称为“恶性前细胞”）在恶性转化之前的存活是至关重要的，以及这些代谢改变的生化变化是如何加速细胞从恶变前状态到恶性状态过程目前尚未明了。近期，中国病理生理学会免疫专业委员会副主任委员、厦门大学陈兰芬教授团队在国际顶级期刊Cell上发表了题为“Glycogen accumulation and phase separation drives liver tumor initiation”的研究论文，该研究发现在肝脏早期肿瘤病灶及小肿瘤中普遍存在糖原过度累积的现象，而糖原积累是肝脏恶性转化过程中启动致癌事件的关键。

陈兰芬教授

      糖原是人体内葡萄糖的一种储存方式，由多个葡萄糖组成的带分枝的大分子多糖，可调节细胞质粘度。在临床上，糖原分解的各类酶包括G6PC、PYGL等的基因失活突变均导致糖原累积症(glycogen storage disease，GSD)，临床表型为巨肝症，多数患病者年幼夭折，生存下来的患者后期往往发展成为肝癌，但是糖原代谢在肿瘤发生中的作用却鲜为人知。本项研究发现在早期肿瘤病灶中，催化糖原分解最后一步的葡萄糖-6-磷酸酶 (G6PC) 经常被下调以增加癌前细胞中的糖原累积。积累的糖原经历液-液相分离，通过糖原结合蛋白Laforin与Hippo通路的核心激酶Mst1/2相互作用，将部分Mst1/2包裹进液滴中并以此来抑制Hippo信号通路的活性，激活下游原癌蛋白Yap，从而驱动肿瘤的起始。消除小鼠肝脏中的积累糖原会减缓肝脏生长和癌症发病率，而增加糖原储存则会加速肿瘤发生。该发现改变了对肿瘤代谢重编程已有的认知——肿瘤细胞将大量汲取的葡萄糖用于无氧糖酵解，代谢分解葡萄糖提供能量和物质原料用于细胞的增殖，系统地展示了糖原除了作为营养能量储存功能外，还会发生液-液相分离，从而抑制抑癌信号，促进肿瘤发生，同时也回答了重要抑癌信号通路Hippo通路在肿瘤发生中如何失活这一困扰领域的重要科学问题。这项工作对癌症的早期检测和治疗具有重要的临床意义。

文章模式图（图源自Cell）

      本文主要通讯作者陈兰芬教授是中国病理生理学会免疫专业委员会副主任委员、厦门大学生命科学学院教授。陈兰芬教授团队长期聚焦于自身免疫疾病发生、天然免疫宿主防御与肿瘤炎症微环境重塑等方面的致病机理研究，为免疫相关疾病的诊治提供了重要靶点和科学依据。近年主持和参与包括国家自然科学基金杰出青年科学基金、优秀青年科学基金、重点项目、海峡联合基金和科技部973子课题等项目。陈兰芬教授曾获得第十七届中国青年女科学家奖。陈教授以通讯作者在Cell、Nature Immunology、Cancer Cell、Nature Communications、Cell Reports、 J Immunol 等国际知名期刊上发表了多篇研究论文，其研究成果获得Nature Reviews等多个综述刊物的专题评论。

      本工作的第一作者刘清许同学因白血病不幸于2020年6月11日离世，他生前向红十字会登记将自己的遗体捐献给厦门大学医学院用于教学与科研工作。本项研究工作起始与多个重要发现均由刘清许同学承担完成，向刘清许同学致敬。

中国病理生理学会免疫专业委员会供稿

2022年1月4日