我国学者揭示心肌缺血/再灌注损伤与保护过程中自噬调控新机制

      在国家自然科学基金项目（批准号：81770402, 81520108004）等资助下，中国病理生理学会心血管专委会会员、中科院上海营养与健康研究所杨黄恬团队与中山大学曹楠教授团队通力合作，揭示了溶酶体膜蛋白调控的自噬流在心肌缺血/再灌注（I/R）损伤与保护中的重要性和调控新机制，研究成果以“Downregulation of LAPTM4B Contributes to the Impairment of the Autophagic Flux via 

Unopposed Activation of mTORC1 Signaling during Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury”为题，于2020年7月22日在线发表在《循环研究》(Circulation Research）期刊，论文链接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.119.316388。

      缺血性心脏病是我国心血管疾病致死的首位病因。急性心肌梗死（心梗）发生时及时进行再灌注、改善血运是治疗的必需步骤，然而该过程可引起严重的心肌损伤，称为I/R损伤，临床对此缺乏有效的干预手段。近年研究发现自噬是细胞维持内环境稳态的重要的平衡机制，在心肌I/R损伤中扮演着重要角色。在心肌缺血阶段，激活的自噬可以清除诱发心肌细胞死亡的错误折叠蛋白和坏死线粒体等，保护心肌；而在再灌注阶段过度激活的自噬形成大量的自噬小体，但依赖于溶酶体的自噬小体与溶酶体的融合及清除发生障碍，导致心肌损伤加重。但对这过程的精细调控机制远未阐明，调控自噬小体清除的重要的溶酶体蛋白是什么? 其膜蛋白在这过程中的重要性及如何发挥作用的？这些领域内有待阐明的重要科学问题亦是自噬调控药物走向临床应用的需解答的问题。

      研究人员发现：心肌再灌注时心肌细胞溶酶体数量和功能明显下降，心肌细胞对自噬小体的清除受阻，过量的自噬小体和自噬溶酶体堆积导致心肌细胞大量死亡，同时伴随着溶酶体膜蛋白LAPTM4B水平的下调。进一步研究发现： LAPTM4B^-/-小鼠I/R心肌溶酶体数量进一步减少、自噬小体堆积加重，心肌梗死面积加大；而LAPTM4B过表达则逆转了这些表型；但后者可被溶酶体功能抑制剂取消，表明LAPTM4B是维持I/R心肌溶酶体数量和功能所必须的，其通过促进自噬小体与溶酶体的融合，减少自噬小体累积，改善自噬流，发挥心肌保护作用，这些作用在体外模拟心肌细胞损伤的模型得到进一步证实。进一步的机制分析发现I/R心肌LAPTM4B下调去除对过度激活的mTORC1信号的抑制，下调溶酶体和自噬基因表达的关键的调控转录因子EB(EFEB)的表达，进而导致自噬流受阻。这是由于LAPTM4B可通过其E3区域与mTOR蛋白结合抑制I/R时mTORC1激活，进而促进TFEB核转位，协助溶酶体功能维持，改善自噬流，提升心肌细胞抵抗I/R损伤的能力。

图：LAPTM4B通过调控mTORC1/TFEB信号维持溶酶体功能减轻心肌I/R损伤

      该研究发现不仅揭示了溶酶体膜蛋白在心肌I/R损伤与保护中的新功能和其调控的mTORC1/TFEB通路在I/R心肌自噬中的重要作用，并证明维持溶酶体功能是对抗心肌I/R损伤的重要环节, 为发展调控溶酶体功能保护心肌的治疗策略提供了理论依据。

中国病理生理学会

2020年7月23日