中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专业委员会委员

上海科技大学生命科学与技术学院教授仓勇团队

攻克BRAF突变结直肠癌治疗难题

     近日，中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专业委员会、上海科技大学生命科学与技术学院仓勇课题组与旗下衍生企业达歌生物联合多年技术攻，首次研发出靶向RNA结合蛋白HuR的新型分子胶降解剂，突破长期以来HuR“不可成药”的科学瓶颈，为复发难治型BRAF突变结直肠癌开辟全新精准治疗路径，是我国肿瘤靶向药物研发领域的重要里程碑进展。研究成果以《Molecular Glue Degraders of HuR Suppress BRAF-Mutant Colorectal Cancer》为题发表于国际顶级期刊《自然》（详见“https://www.nature.com/articles/s41586-026-10613-5）。

     HuR分子胶降解剂抑制BRAF突变结直肠癌的研究不仅成功创制靶向HuR的新型分子胶降解剂，还明确BRAF突变可作为HuR分子胶降解剂临床治疗的核心生物标志物，系统阐明了HuR蛋白直接调控癌基因BRAF的分子机制，从理论和技术层面补齐了BRAF突变结直肠癌精准治疗的关键短板。该项突破性研究有以下特点：

     1、直面临床痛点：BRAF突变结直肠癌治疗困境亟待破解

     结直肠癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤，位列全球癌症相关死亡原因第二位。据国家癌症中心2022年统计数据显示，我国结直肠癌年新发病例达51.71万例，死亡病例约24万例，疾病负担沉重，临床诊疗压力持续居高不下。在临床收治的结直肠癌患者中，约10%患者存在BRAF功能获得性突变，其中BRAF V600E突变占比高达80%–90%。该突变亚型肿瘤侵袭性强、患者预后差、复发率高，是结直肠癌临床治疗的重点和难点。目前临床主流治疗方案存在显著局限性，以恩考芬尼为代表的BRAF抑制剂，易激活MAPK信号通路负反馈，快速诱导肿瘤耐药，造成治疗失败；即便BRAF与EGFR联合抑制方案已获批临床应用，但患者生存获益提升有限，肿瘤耐药、复发的核心问题始终未能解决，行业亟需全新靶点、全新机制的治疗策略实现突破。

     2、突破技术壁垒：解锁HuR“不可成药”靶点价值

     HuR是关键的RNA结合蛋白，可通过转录后调控机制，调控肿瘤细胞增殖、侵袭、转移及耐药进程，是驱动结直肠癌发生发展的核心关键蛋白，具备极高的抗肿瘤靶向研发价值。但受限于蛋白结构特性与传统技术局限，过往小分子靶向结合、RNA干扰等多种技术手段，均无法实现对HuR蛋白的有效稳定抑制，使得HuR靶点长期处于“不可成药”状态，极大制约了相关肿瘤精准药物的研发进程。分子胶降解剂是新一代颠覆性靶向蛋白降解技术，可精准介导E3泛素连接酶与靶蛋白相互作用，通过泛素-蛋白酶体途径特异性降解致病靶蛋白，为攻克“不可成药”靶点、创新抗肿瘤药物研发提供了全新技术体系，也为HuR靶点的产业化突破提供了核心技术支撑。

     3、原创科研成果：新型降解剂破解肿瘤耐药难题

     依托达歌生物专业的分子胶降解剂筛选平台，仓勇教授团队联合达歌生物科研团队协同攻关，成功筛选并鉴定出全球首个靶向HuR的新型分子胶降解剂，彻底打破该靶点的研发僵局。系列机制研究首次证实，HuR蛋白缺失可引发BRAF Pre-mRNA可变剪接异常，显著下调BRAF癌基因表达，从源头阻断肿瘤驱动信号；同时，该新型降解剂可有效降低EGFR蛋白表达，阻断MAPK信号通路异常再激活，从根本上克服传统BRAF抑制剂引发的获得性耐药问题。研究团队通过无偏CRISPR文库筛选进一步验证，HuR分子胶降解剂与EGFR、BRAF、MEK抑制剂联用具备显著抗肿瘤协同效应。在人源肿瘤细胞系异种移植（CDX）、患者来源肿瘤异种移植（PDX）两类权威动物模型中，该联合治疗方案可强效抑制BRAF突变结直肠癌进展，对复发、难治型肿瘤病灶展现出优异的抑制效果，为临床难治性结直肠癌患者提供了全新的治疗选择 (见图1所示）。

图1.  HuR分子胶降解剂调控BRAF可变剪接从而下调BRAF蛋白

并与BRAF、EGFR或者MEK抑制剂协同作用的机制示意图。

     4、成果落地转化：全球首创药物进入临床研究阶段

     依托本次原创性基础研究成果，达歌生物成功研发出全球首款靶向HuR的分子胶药物DEG6498。目前，该药物的临床试验申请已先后获得美国FDA、中国NMPA正式批准，国内受理号为CXHL2500454，美国受理号为IND174949。现阶段，该药物的临床I期试验（ClinicalTrials.gov NCT07244835）正在稳步推进，重点评估其在实体瘤尤其是BRAF突变结直肠癌患者中的安全性与初步临床疗效，标志着我国在HuR靶向蛋白降解领域的研究成果正式迈入临床转化阶段。

     仓勇教授为中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专业委员会委员，长期深耕蛋白质修饰与肿瘤精准治疗领域，持续推动基础科研成果临床转化。期待仓教授更多更好的成果！

（供稿 中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专业委员会）